瑞德西韦,中美结果不同??Wow!

4月29日,多個關於新冠肺炎治療。新藥瑞德西。韋“重磅”消息。幾乎同時落地。

對於這個被稱為“人民的希望”的。新冠肺炎抗。病毒藥物,希望與失望的消息同時。佔據中美兩國。媒體的頭條。

從目前已有數據來看,。瑞德西韋並非人們期望的那樣是一個治。療新冠肺炎的“神。藥”。尤。其在中國進行的臨床試驗結果。顯示,與安慰劑相比。,瑞德西韋在新冠肺炎重症治療中並未顯著改善症狀。

4月30日,面對在中美試驗結果產生的兩種截然不同的結論,主導在中國武漢進行的瑞德西韋臨床試驗的負責人、中日友好醫院副院長曹彬在接受澎湃新聞採訪時表示試驗主要差。異源於臨床終點的選擇上,在各項對於瑞德西韋臨床試驗研究“兵荒馬亂”情況下,我們開展的這項臨床試驗是基於嚴格的科學臨床設計、研究過程嚴格遵守研究標準中取得的階段性成果,該。臨床試驗為全球探索新冠肺炎治療方面提供有力的循證醫學證據,具有重要臨床意義。

對於目前針對瑞德西韋開展的一系列臨床研究,中國工程院副院長王辰院士獨家回應澎湃新聞稱,在武漢完成的瑞德西韋研究作為科學設計並獲得切實執行的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗,其結果對臨床已有重要的提示意義。

對今天已發布初步結果、未來經同行評議後將發布詳細數據的兩項美國研究,我們將來也會與有關專家一起作綜合分析,以共同探索、明確瑞德西韋的確切臨床應用指徵與效果,並進行成本效益比評價。

三個臨床試驗結果同時發布,結果迥異

4月29日晚,在中國武漢進行的一項關於瑞德西韋重磅研究結果發表於國際頂尖醫學期刊的《柳葉刀》。這項全球首個隨機、雙盲、安慰劑對照、。多中心臨床試驗結果顯示,與安慰劑相比,抗。病毒藥物瑞德西韋治療危重症住院患者,並未加快COVID-19的恢復速度,未降低病死率。。也就是說,在重症新冠肺炎治療中,瑞德西韋改善效果並不顯著。

該研究通過對237例患者結果分析,發現瑞德西韋較。安慰劑對照組縮短了2天的臨床改善時間,但無顯著統計學差異,低於方案中估。計縮短6天的預期。亞組分析發現發病10天內使用瑞德西韋可能。獲益,但需要進一步研究證實。上呼吸道及下呼。吸道標本病毒載量檢測結果均顯示,瑞德西韋較安慰劑相比,並未顯著加快病毒載量下降速度。在藥物安全性方面,與安慰劑對照組相比,瑞德西韋的安全性良好,未見明顯相關的藥物不良反應。

事實上,上述在中國進行的瑞德西韋研究結果早在4月23日就被媒體曝光。一周前,英國《金融時報》報導稱,其從世界衛生組織意外。公佈的一份文件草案看到,。瑞德西韋治療新冠肺炎的全球首個隨機、雙盲、安慰劑臨床試驗中未獲成功,臨床試驗表明,瑞德西韋不能改善患者的病情,或縮短呼吸道標本病毒下降速度。

針對這一事件,吉利德科學公司在當。天發表的聲明中表示,在中國的這項研究結果尚無定論,因為研究參與率過低,已提前終止,因此無法得出具有統計學意義的。結論。

而在中國進行。的這一研究在經過。嚴格的同行評審後,最終被國際頂級醫學期刊《柳葉刀》接受發表。

幾乎同一時間,4月29日晚,美國國立衛生研究院(NIH)發表在其官網的一篇新聞中稱,根據一項納入1063名患者的隨機對。照試驗的初步數據。分析,接受瑞德西韋的患者的康復時間。比接受安慰劑的患者快31%(p

29日關於瑞德西韋。的第三個消息則來自於瑞德西韋的所屬企業吉利德科學公司,吉利德在其官網發布了瑞德西韋治療COVID-19的5天和10天臨床試驗結果顯示,50%。的患者的臨床改善時間在。5天治療組中為10天,在10天治療組中為11天。兩個治療組中超過一半的患者在14天內出院。

值得一提的是,除了《柳葉刀》發表的在中國武漢完成的研。究論文,另外兩個試驗結果並未提交完整的試驗數據,其中NIH僅對試驗中期。數據進行了審查,而吉利德發布的實驗結果並非安慰劑對照性質而是開放標籤SIMPLE研究,並且目前後兩項研究沒。有在同行評審的期刊上發表。

美國NIH發布的新聞中稱“有關試驗結果的更。詳細信息,包括更全面的數據,將在即將發布的報告中提供”。而吉利德官網公佈的消息也稱“吉利德計劃在未來幾週內提交完整的數據。,在同行評審的期刊上發表”。

就在美國NIH和吉利德的研究數據發布之後。,據紐約時報報導,美國F。DA 很可能會盡快批准瑞德西韋用於COVID-19 的治療(預計最早於週三獲得緊急批准)。

臨床終點選擇與國外研究。不同導致結果差異

隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗一直被業界稱為最高證據等級的臨床研究,被奉為臨床研究評價的“金標準”。

同樣是隨機雙盲對照試驗,NIH臨床試。驗與在中國武漢進行。的臨床試驗結果卻存在差異。

“從總體來講,對於瑞德西韋NIH研究和國內的研究大的結論其實並沒有區別,就是這個藥物其實沒有太大的效果,它不是一個神奇的新。冠肺炎治療藥物,可能在細分。的人群中有改善效果,但並不明顯。”清華大學藥學院院長丁勝在評價上述兩項不同的研究。結果時表示。

在武漢進行的瑞德西韋的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗由。中日友好醫院副院長曹彬主導完成,這項試驗有著強大的科研團隊,中國。工程院院士、著名呼吸與重症專家王辰全程指導參與了這項試驗設計與進行,試驗由包括。國家呼吸臨床研究中心、中國醫學科學院呼吸病學研究院。在內的25家單位的研究人員實施。

為何會與美國NIH試。驗結果產生這樣的。差異?4月29日,曹彬接受澎湃新聞採訪時表示,“我們的研究更嚴格,要求入組病人必須在發病。的12天以內,而NIH的。研究沒有做這方面的限制。”

在這兩個臨床試驗的設計上,兩個試驗入選的病例標準也不一樣,在武漢進行的臨床試驗入組病例全部是重症或者危重症患者,而NIH沒有要求。

“我們最主要的區別在於臨床終點的選擇上。”曹彬表示,研究終點採用了國際公認的六等級複合終點指標。NIH一開始的設計和我們一樣,也是複合終點指標,但是後來進行了修改。目前公佈的結果是根據修改過的定義,包括住院但不需要氧療、出院(但可能仍有活動受限、需要吸氧)。

丁勝在接受澎湃新聞採訪時也強調,評價一個藥物到底有沒有效,在誰身上有效的,在統計上或者說從結果分析上來講,跟藥物臨床試驗設計、病人選擇、臨床終點都是相關的。

3月19日,曹彬、張定宇和王辰等。人發表於《新英格蘭醫學。雜誌》的首項新冠肺。炎抗病毒治療隨機對照臨床試驗關於洛匹那韋-利托那韋(克力芝)新冠肺炎抗病毒治療的臨床。試驗結果也表明,不同統。計方法顯示不同臨床意義,需作深入科。學解讀。

這項研究基於199例重症所觀察到的試驗結果,雖然發現應用洛匹那韋-利托那韋後部分臨床指標改善,但尚不顯著,其原因可能與用藥時間過晩或過短有關。研究者稱,若要進一步明確其效果,今後可選擇擴大樣本量、納入輕中症病例、更早期用藥、延長用藥時間等方案開展臨床試驗,明確治療獲益人群。

《新英格蘭醫學雜誌》雜誌主編埃。里克·魯賓(Eric J. R。ubin)在社論中稱讚,洛。匹那韋-利托。那韋的臨床試驗為英雄之舉。以前面對疫。病流行時,獲取高質量的臨床研究數據以用於指導對患者的臨床照護是極端困難的,能夠開展隨機臨床試驗的可行性存疑,但這一研究打消了這一疑慮。

回應質疑:研究按照科學試驗設計開展,嚴格按標準執行

針對我國進行臨床試驗。樣本量不足導致試驗結果不准確的質疑,曹彬對此回應稱,這個臨床。試驗開始前就已經有了科學的設計,試驗過程也是嚴格按。照標準執行,試驗結果可信度更高。

“雖然我們研究未達到預定的453例受試者的樣本量,但研究設計時即考慮到了我國疫情快速控制,無法完成預定樣本量的情況。因此在出現這種情況時,臨床試驗數據安全監督委員會依從方案建議我們對已經入組的237例患者進行最終統計分析,並儘快向世界分享研究發現。”曹彬表示。

曹彬介紹,王辰在與團隊討論新冠疫情中進行瑞德西韋等臨。床試驗時多次強調,對於藥物臨床的評價必須嚴格縝密,無論是研究設。計還是實施過程,尤其不能帶有主觀取向,這也是為什麼高證據等級研究要求雙盲的原因。本次藥物臨床研究再次提示我們,體外。實驗、動物體內實驗呈現有效乃至極為有效的藥物,仍然只能是提示,甚至只是“影射”其臨床有效性,此時不能頭腦發熱,須知,真正獲知藥物的人體治療效應,必須嚴格縝密冷靜地進行臨床研究。

同樣,在武漢進行的瑞德西韋臨床試驗研究者強調了該研究的幾個局限性,包括兩組患者不顯著差別的治療效果的情況下,並不排除在擴大病例數後存在一定治。療效果的可能性。另外在這項研究中,部分病例使用了其他抗病毒藥物或者糖皮質激素等藥物,可能對臨?床評價構成影響。還有一點是,試驗藥物是在?出現症狀12天以內使用,啟用時間偏。晚,如果能在早期進行治療可能會對減少病毒複?製或者減緩病情會有幫助。

曹彬表示,未來需。要進一步研究,以明確瑞德西韋?在更早期、。更高劑量或與?其他抗病毒藥或SARS-CoV-2保護性抗體聯合治療是否對重症患者更有效。

“我們很高興看到國外的?專家和研究團隊得出了各自研究結果。”王辰表示,這對於多方面、多角度地對瑞德西韋進行客觀評價益處良多。我們。?會對國際上其他的臨床研究信息、數據認真地學習分析。本項研究作為科學設計並獲得切實執行的隨機、雙盲、安慰劑對?照的多中心臨床試驗,其結果對臨床已有重要的提示意義。對今天已發布初步結果、未來經同行?評議後將發布詳細數據的二項美國研究,我們將來也會與有關專家一起作綜合分析,以共同探索、明確瑞德西韋的確切臨床應用指徵?與效果,並進行成本效益比評價。

在對中國武漢進行的這項瑞德西韋的研究結果進行評價時,英國愛丁。堡大學John Norrie 教授在《柳葉刀》同期配發的述評中寫道,“祝賀作者在非、常困難的條件下完?成了高質量的試驗。這項研究能在2月6日(COVID-19暴發約1個月後)啟動非常。了不起。這是一項設計合理的雙盲、安慰劑對照、多中心隨機試驗。此外,這項研究執行良好,嚴格符合方案且極少失訪。”

同時,John Norrie也強調,研究者必須抵制降低證據標。準的誘惑,因為採用無效且可能不安全的干預措施只會帶來危害,而不會使患者。獲益。

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